第三十五章胰岛素及口服降血糖药————主要用于治疗糖尿病糖尿病概述糖尿病的分类第一节胰岛素〔体内过程〕口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。〔药理作用〕1.降糖作用（１）通过增强载体的作用来促进葡萄糖转运（２）糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和储存；抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。（３）脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，减轻脂肪酸对葡萄糖氧化的抑制。（４）蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，限量糖异生的原料来减少糖异生。２.钾离子转运激活转移酶，促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。胰岛素制剂的作用机制（纠正教材错误）〔临床应用〕1.是治疗I型糖尿病的最重要药物2.Ⅱ型经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平3.发生各种急性或严重并发症的糖尿病4.合并重度感染5.细胞内缺钾者〔不良反应〕1.低血糖症症状：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等。注意：掌握症状。严重可致休克，甚至死亡。预防：很重要，病人掌握“熟知反应”救治：补糖(饮糖水或静注高糖)2.过敏反应〔不良反应〕3.胰岛素抵抗（１）急性抵抗是由于机体的应激状态（如感染、创伤、手术等）所致。---体内拮抗胰岛素的物质增多。（２）慢性抵抗——与“二体”相关----胰岛素抗体----胰岛素受体:数量减少，结合力降低4.脂肪萎缩胰岛素的发现古印度的佛教经典记载：昆虫追逐一定人群的尿液。公元前500年，我国的《皇帝内经》将这类疾病描述，命名为“消渴症”。1889年两位德国生理学家研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现：狗尿、苍蝇、嫌疑犯。1893年，德国医学生Langerhans在研究镜下胰腺结构时发现细胞团，后来被命名为“朗格汉斯岛—胰岛)”20年后，奥地利两位学者通过研究证实：去除这些细胞，糖尿病随即发生。1916年苏格兰医生沙比－谢弗提出“朗氏小岛”产生胰岛素：拉丁文Insulin——“岛”胰岛素的发现1921年大学助教与矫形外科医生——班廷多伦多大学生理与生化专业学生——贝斯特多伦多大学生理学教授与代谢病权威——麦克劳德思想＋汗水＋实验室、工具、动物胰岛素的专利权以“1元钱”的价格转交多伦多大学胰岛素的发现——机遇＋幸运＋坚持1、可怜的法国人埃东16年前的研究2、德国内科医生曲尔策3、班廷（1）经费有限（2）借来的实验室卖掉汽车、自身试验证明、13岁男孩的实验4、1923年的诺贝尔奖5、1941年二战飞机失事与“世界糖尿病日”——11.14胰岛素的合成与分离1、20世纪40年代：氨基酸的纸上色层浸分离法。英国生物化学家：马丁、辛格——1952年诺贝尔奖气相色谱仪——马丁2、英国科学家桑格发现胰岛素分子中氨基酸排列——1958年诺贝尔奖分解和解析分子排序方法——1984年诺贝尔奖3、胰岛素合成竞赛1965年9月，中国科学家首次人工合成结晶牛胰岛素————中国唯一获得诺贝尔奖提名的成果。欧、美、德随后发表合成信息。第二节口服降血糖药胰岛素增敏药、磺酰脲类、双胍类、其它类（α-糖苷酶抑制药、餐后调节血糖药）一、胰岛素增敏药罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显。〔药理作用〕1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。2.改善脂肪代谢紊乱显著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。〔作用机制〕过氧化物酶增殖体受体（PPAR）在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用。本类药物是PPAR强激动剂，调节胰岛素反应性基因转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖生成。〔临床应用〕用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。〔不良反应〕嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。二、磺酰脲类〔体内过程〕口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。〔药理作用及机制〕1.降血糖对正常人和胰岛功能尚存者有效。①主要机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素与磺酰脲受体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→钙通道开放→细胞内Ca2+↑→胰岛素释放；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织的亲和力。2.抗利尿作用格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩症