人类疾病的分子遗传学血红蛋白病本章内容提示分子病MoleculardiseaseGene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。1949年PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1、运输蛋白病2、凝血及抗凝因子缺乏症3、免疫球蛋白病4、膜转运蛋白病5、受体蛋白病6、胶原蛋白病血红蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：1）红细胞取材方便，来源丰富2）血红蛋白浓度高，不需纯化3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多人类疾病的分子遗传学—血红蛋白病第一节血红蛋白概述----Hb的组成、结构及类型血红蛋白β链三级结构血红蛋白的类型血红蛋白类型第二节血红蛋白基因珠蛋白基因簇11ｐ15.5二、Hb发育演变与遗传控制三、α、β珠蛋白基因结构及表达珠蛋白基因表达珠蛋白基因表达特点第三节Hb病的类型和分子基础血红蛋白病分类异常血红蛋白病一、镰状细胞病镰状细胞病临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带AD（不完全显性）现已发现90余种。分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。代表疾病：HbBristol形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大三、血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）四、氧亲和力改变的血红蛋白病异常血红蛋白病的分子基础——珠蛋白基因突变一）单个碱基的替代（占90%）1、错义突变是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例：HbS2、无义突变原密码子→终止密码→肽链合成提前终止例：HbMckees-Rock1453、终止密码突变终止密码→编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例：HbConstantSpring142二）移码突变在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变.例：loss正常Hb137-ACCUCCAAAUACCGUUAA苏---丝----赖----酪-----精---终—HbWayneACCUCAAAUACCGUUAAG苏---丝----冬胺---苏----缬---赖插入AG三）整码突变密码子的三个碱基同时缺失或插入四）融合基因由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链.产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，使基因之间发生不等交换。下图中的HbLepore是由δ、β链连接而成，称δβ而反Lepore是由β、δ链连接而成，称βδ链二、地中海贫血——珠蛋白链合成数量不平衡β地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。特点：ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血地中海贫血α地中海贫血胎儿水肿α地贫的分子基础β地中海贫血β-地中海贫血临床分类患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺-地中海贫血的分子基础☆编码区突变——mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA⑴内含子IGT→AT丧失一个剪切信号。⑵新的切点产生同义突变→激活→I和Exon隐蔽裂解位点如：GGT→AGT产生新的剪切点GT→AT☆启动子区突变——降低mRNA的转录效率☆RNA裂解信号突变——不能准确裂解和加polyA总结