２１０１年第１９卷第５期，７６０６９～８合成化学ＣｈｎｓｏｒａｆＳｎｈｔｈｍｉｔｉｅｅＪｕｌｏｙｔｅｉＣｅｓｒｎｃｙＶｏ．１１９，２１０１Ｎｏ．５．６７―６０９８?制药技术?盐酸戈洛帕米的合成张大成李志亚葛敏，，，（．南京工业大学生物与制药工程学院，１江苏南京２００２１０９；．爱斯医药科技，江苏南京２００）１０９摘要：以２（，，．甲氧基苯基）．３４５三乙腈和２（，一甲氧基苯基）Ⅳ甲基乙胺为起始原料，亲核取代反应和．３４二－．经成盐反应合成了一种钙通道阻滞剂――盐酸戈洛帕米，其结构经ＭＨＮＲ和Ｍ确证。Ｓ关键词：钙通道阻滞剂；盐酸戈洛帕米；药物合成文献标识码：Ａ文章编号：０５１１（０１０－６９０１０－５１２１）５０７－２中图分类号：６５９４５０２；Ｒ１．ＳｎｈｓｓｏｌｐａｉＨｙｒｃｌｒｄｙｔｅｉｆＧａｌｍｌｏｄｏｈｏｉｅＺＨＡＮＧ．ｈｎ，ＬｉｙＤａｃｅｇＩＺｈ。ａ，ＧＥＭｉｎ，（ｏｅｅｏｉｏｙａｄＰａｍｃｕｉｌｎｉｅｒｇＮｉｎｖｒｔｏＴｃｎｌｙＮｎｎ１０９ＣｉａＣｌｇｆｏｇｎｈｒａｅｔａＥｇｅｉ，＝ｊｇＵｉｅｓｙｆｅｈｏｇ，ａｊｇ２００，ｈｎ；ｌＢｌｃｎｎｎｉｏｉ２ｃｓｓＰａｍｔｈＮｎｎ１０９Ｃｉａ．Ａｅｙｈｒａｃ，ａｊｇ２００，ｈｎ）ｅｉＡｂｔａｔＡｃｌｉｍｃａｎｌｌｋｒｇｌｐｍｉｈｄｏｈｏｉｅｗｓｓｎｈｓｅｏ一３４５ｔ―ｓｒｃ：ａｕｈｎｅｏｅ，ａｏａｌｙｒｃｌｒ，ａｔｅｉｄｆｍ２（，，一ｉｃｂｃｌｄｙｚｒｒｍｅｏｙｈｎ１ｃｔｎｔｌａｄ２（４ｄｍｅｏｙｈｎ１一－ｔｙｅｙｍｎｙｎｃｏｈｌｕ－ｔｘｐｅｙ）ａｅｉｉｎ一３，－ｉｔｘｐｅｙ）Ｎｍｅｌｈｌｉｅｂｕｌｐｉｃｓｂｈｏｒｅｈｈｔａｅｉｓｉｔｎａｄｓｔｏｍｉｇｒａｔｎｔｕｉｎａｒｎｅｃｉ．ＴｅｓｒｃｕｅｗａｈｒｃｅｚｄｂＨｔｏｌｆｏｈｔｔｒｓｃａａｔｒｅｙｕｉＮＭＲｎ．ａｄＭＳＫｅｗｏｄ：ｃｌｉｍｈｎｅｌｃｅ；ｇｌｐｍｉｈｄｏｈｏｉｅｒｇｓｎｈｓｓｙｒｓａｃｕｃａｎｌｏｋｒａｏａｌｙｒｃｌｒｄ；ｄｕｙｔｅｉｂｌ盐酸戈洛帕米｛一（，一甲氧基苯基）甲５［３４二（１实验部分１１仪器与试剂．基）２－异丙基＿一３４５三甲氧基苯基）一２（，，一戊腈］盐酸盐（）是一种钙通道阻滞剂，１｝临床主要用于治疗心绞痛、慢性冠脉功能不全、静息型心绞痛、无节律的心动过速等…。１的合成多见于国外专利，国内尚未见相关报道。本文报道合成１的新方法：一３４，一甲２（，５三氧基苯基）乙腈与溴代异丙烷经亲核取代反应生成３甲基．一３，５三甲氧基苯基）腈（）２１一２（４，一丁２［３；，ＢｕｅＤＸ３０５０Ｍｚ型核磁共振仪ｒｒＲ０／０Ｈｋ（ＭＯｄ为溶剂，ＭＤＳ－６ＴＳ为内标）ＡＩ０；Ｐ２０型液０相色谱质谱联用仪。所用试剂均为分析纯。１２合成．（）１２的合成在圆底瓶中加入２（，，－：一３４５三甲氧基苯基）２（，一甲氧基苯基）Ⅳ甲基乙胺与１溴．．一３４二一．一３氯丙烷经亲核取代反应生成３氯一．３４二甲氧基一Ⅳ（，一苯基）－丙基．胺（）５；一甲基Ⅳ１一３．在氢氧化钾存在下２与３经叔丁基溴化铵（ＢＢ）转移催化ＴＡ相乙腈２．（２ｍ１，５Ｏｇ１０ｍｏ）氮气保护下加入苯４Ｏｍ，ｉｒｒ２１ｍＬ（２ｏ）ＮＮ．Ｌ－Ｂ．Ｐ１１０ｍｍ１和ａＨ２７ｇ４发生亲核取代反应合成了戈洛帕米（）４圳；４成盐制得１Ｓｈｍ）其结构经Ｍ（ｃｅｅ１，ＨＮＲ和ＭＳ确证。（２ｍ１，拌下回流反应过夜。冷却至室１０ｍｏ）搅温，入水中，乙酸乙酯（０ｍ）取，倒用２Ｘ３Ｅ萃０合并有机相，用饱和食盐水（０Ｌ洗涤，２０ｍ）无水硫酸镁干燥，旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析［洗脱收稿日期：０１０－９２１－３０基金项目：国家自然科学基金资助项目（１７０４Ｂ２６２０２９／００）作者简介：张大成（９３，，１８一）男满族，河北承德，硕士研究生，主要从事新药及药物中间体的合成研究。通信联系人：葛敏，博士，教授，ｅ０５３２７７８２Ｅｍｉｍｎｅ８ｍｉｃｒＴ１２－４１５－，―ａ：ｉ８＠ｇａ．ｏ．８０ｌｇｌｎ－?――６０－８－――ＯＭｅ合成化学ＯＭｅＶ１１．０１ｏ９２１．ＭＯ￣ｅ－．ＭｅＯ￣ｃ―一ＭＮ。２～ＮＨｉＢｅａ２－ｒＮ，ｒＰＭＮＩ／＼／ＯＭ。＝『０Ｍ。Ｂ＇＇Ｃｅ￣ｌＨＮ／＼／ＩＯＭｅＭｅＭｅＩ３０Ｍｅｃ．ＯＭｅＨＯＨ１ＭｅＤ－ｆ／ＣＮ／＼／＾?／ＯＭｅ姒ｏｅ―一ＭＭｅＮ／＼／＼／＼ＯＭｅ１Ｈ１ＩＣＩ