第2章新药研发过程.新药研发的过程１）先导化合物的发现２）先导化合物的优化􀂇３）新药临床前研究􀂇４）新药临床研究与应用一、先导化合物的发现1、传统方法：随机筛选/偶然发现；天然来源/合成物的随机筛选与意外发现；药理筛选与意外发现等等。2、现代方法——合理药物设计法1）组合化学与高通量筛选。2）基于性质的药物设计：五倍率、骨架迁越。3）基于结构药物设计：活性构象、药效构象、药效基团、分子模拟、QSAR方法、虚拟筛选方法等等。二、先导化合物的优化基团替换；结构简化；模仿药物；前药、软药、孪药原理；拼合原理、生物电子等排、骨架迁越、五倍率等。三、临床前药理、药代等四、临床１）先导化合物的发现通过各种途径、方法或手段获得的具有一定生物活性的新的结构类型化学物。􀂇２）先导化合物结构优化对先导化合物做进一步的结构进行修饰和改造，提高活性和特异性，改善药代动力学特性，衍生出选择性高、安全性好、活性大性大的新的药物。３）新药临床前研究需要做普通的、全面的、必需的试验研究内容包括：􀂄１）药物的理化性质２）药理学、３）药效动力学４）药代动力学５）毒理学等研究。４）新药临床研究与应用以人为研究对象（患者和健康人），考察和评价新药对特定目标疾病的治疗和预防作用。Ⅰ期临床试验：评价药物的安全性及研究药物的药代动力学。Ⅱ期临床试验：初步评价药物的有效性。􀂇Ⅲ期临床试验：确定药物的有效性和不良反应。Ⅳ期临床试验：申请人自主进行的应用研究阶段。Ⅳ期临床试验目的是考察在广泛使用的条件下药物的疗效和不良反应，评价新药在普通或特征人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量。2004年默克公司的万络和辉瑞公司的塞来考昔，抗关节炎药物被公司自动收回。.........