食品毒理学·食品中外源化学物的毒作用机制主要内容第一节概述化学物质产生毒性的可能途径第二节食品中外源化学物对生物膜的损害作用一、外源化学物对生物膜组成成分的影响二、外源化学物对生物膜物理性质的影响（二）对生物膜流动性的影响（三）对生物膜表面电荷的影响第三节食品中外源化学物对细胞钙稳态的影响一、细胞内钙稳态及其作用Ca2+在细胞功能的调节中起一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内的各种酶反应系统或功能性蛋白。主要途径有：1）Ca2+通过钙结合蛋白进行传递信息；2）Ca2+与cAMP以协同或拮抗方式相互影响；3）Ca2+与蛋白激酶C（PKC）、磷脂酶C（PLC）作用；4）Ca2+可调节离子通道。毒物可在不同水平上干扰细胞信号的传递，导致细胞内Ca2+对激素及生长因子的正常反应的丧失。另外，钙信号系统的异常活化也是毒物引起细胞死亡的一个重要机制。当前，细胞内钙稳态失调是细胞损害与机制研究方面最为热门的话题，大量证据表明，细胞钙的持续增高可能活化各种不同组织和细胞的毒性机理，因而曾被称为“细胞死亡的最终共同途径”。毒物通过干扰钙稳态产生毒性作用。某些金属毒物如铅、铜、汞、镍等均可影响细胞内钙稳态。原因：这些金属与Ca2+具有类似的原子半径，可在质膜、线粒体或内质网膜的Ca2+转运部位上与Ca2+发生竞争，部分或全部取代Ca2+，进而导致细胞内钙稳态失调。细胞钙稳态失调引起细胞损害的机制较为复杂。（一）对能量代谢的影响胞浆高浓度离子钙通过单转运器使线粒体离子钙摄取增加，抑制ATP的合成；同时，线粒体呼吸（电子传递）加速，伴有氧自由基生产增加，使线粒体内膜脂质过氧化，产生损伤、可能的水解性损害；因脂质过氧化损伤而引起能量储备耗竭。（二）微管功能障碍胞浆钙离子浓度升高可引起微管的解聚。质膜变得易于破裂。（三）激活水解酶Ca2+可激活降解蛋白质、磷脂和核酸的水解酶，引起膜大疱。四、细胞钙稳态失调的机制正常情况下，质膜离子钙转位酶和细胞内钙池系统共同操作控制细胞内钙稳态。当细胞损害时，该操作控制会紊乱，导致Ca2+内流增加。目前，钙浓度变化研究成为中毒机制研究的热点之一。第四节自由基与生物大分子的氧化损伤一、自由基的概念、来源与类型二、机体对氧化损伤的防御系统三、自由基对生物大分子的损害作用自由基：又称游离基，是具有非偶电子的基团或原子。因外界条件影响而使共价键断裂形成。特点：具有顺磁性、化学反应性极强、作用半径小、生物半衰期极短。1.放射性照射放射性可直接或间接对生物体发生作用（1）直接作用：α射线具有高能粒子作用，ᵞ射线具有电磁波作用，使生物体组织成分的分子激励或离子化，最终生成自由基。（2）间接作用：放射性使生物体中的水分解，产生自由基H·和·OH，二者可产生多种效应，如破坏机体组织细胞。2.机体周围自由基前身物的转变环境中存在各种自由基或其前体。如较稳定的氮氧化合物NO、NO2自由基，汽车尾气中的碳化氢；大气中的臭氧可转变为过氧化物自由基；茶叶中空气中放置时间过长，自由基含量升高，一些药物、激素和类固醇摄取后，在体内代谢过程中产生自由基。3.生物体内活性氧的生成机体代谢过程中不断产生各种自由基，以活性氧最多。自由基种类很多，瞬间产生，但对人体重要的有5种：1.超氧化物自由基(·O2)：数量最多；2．过氧化氢：产生破坏性极大的羟基自由基(·OH)；3.羟基自由基(·OH)：最活跃，造成体内脂质过氧化而破坏细胞，也与糖类、氨基酸、核酸等反应，导致细胞死亡或突变；4．单腺态氧：体内的氧受紫外线照射产生大量不稳定的单腺态氧，和氯反应，造成脂质氧化；5．过氧化脂质：导致细胞膜失去功能、病变或死亡。人体抗氧化防御系统：包括预防性、阻断性和修复性水平层次。预防性的防御功能：指直接清除游离型自由基，防止其产生自由基反应；阻断性防御功能：指中和还原，阻断活性氧的生成链式反应；修复性防御功能：指对受损的蛋白质和DNA进行修复。从抗氧化的组织结构、构成特点和作用机制看，人体抗氧化防御系统形成了初级抗氧化防御系统和二级抗氧化防御系统。1.初级抗氧化防御系统：主要针对游离型的各种自由基和由自由基介导的各种活性氧进行清除或对其进行中和还原，防止其对机体细胞产生毒性反应。类型：酶类、非酶类抗氧化系统。酶类抗氧化系统：多种酶构成体内抗氧化的第一道防线，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等。非酶类抗氧化防御系统：形成体内第二道防线脂溶性抗氧化剂：如VE、类胡萝卜素。水溶性小分子抗氧化剂：Vc、谷胱甘肽（GSH）；蛋白性抗氧化剂：铜蓝蛋白、清蛋白、金属硫蛋白等；微量元素：硒、铜、锌、锰等；低相对分子质量化合物：尿酸盐；内源性褪黑激素（MT）；植物化学物质：植物纤维、多