基因决定论的局限仅在少数情况下,基因通路与有机体的功能是完全特定的,如单基因疾病(镰刀型贫血症,muscledistrophy).此时,细胞没有其他的代偿途径,而环境的干扰为零---“一个突变基因--一种疾病模式”.一些数据大约0.25%的女性携带易得病的BRCA1或BRCA2突变型,0.1%的人携带易得病的错配修复LOC1突变型.这些基因型只能解释少于5%的乳腺癌或结肠癌.20%的人携带阿朴脂蛋白E4的等位基因,患Alzheimer氏病的RR大约为2;而这个基因解释了16.7%的Alzheimer氏病.多少癌症可以归咎于基因诱因呢?注意不同的危险度测量方式当我们估计“筛选”的有效性时,必须考虑:举例:变异有无检测阳性1510阴性5115普遍性=20/145=13.8%敏感性=15/20=0.75特异性=115/125=0.92阳性可预测值=15/25=0.60即100个阳性结果中有60个携带该突变基因外显率有什么作用?我们用计算机处理这些需要被处理的数据(筛选),即:需要通过筛选来预防某一种癌症的突变携带者的数目.NNT(S)取决于外显率和预防措施的有效性.在58%的成功率和37%的得病率的情况下,病例数下降了22%.0.22的倒数约为4.5在1.4%的得病率和58%的成功率的情况下,病例数下降了0.008,它的倒数是1/0.008=125即:在第一种情况下我们需要处理4.5个对象,第二种则需要125个(NNT)现在我们可以将NNT与流行性相结合来获得NNS案例2如果我们在大众中筛选一个罕见的,高外显率的基因(NNT=4.5,流行性=0.16%,PPV=1.5%),为了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性的倒数.4.5*(1/0.0016)=2813个体(不考虑个体敏感性与特异性)案例3如果我们在家族中筛选一个罕见的,高外显率的基因(NNT=4.5,家族中的流行性=0.5),为了预防癌症我们需要将NNT乘以流行性的倒数.4.5*(1/0.50)=90个体(不考虑个体敏感性与特异性)在筛选大众中低外显率基因(吸烟者的GSTM1),高外显率基因(BRCA1)或家族的情况下,计算数字需要筛选.(摘自Vineisetal,TheLancet,357:709-712,2001)肺癌乳腺癌暴露在PAH的工人BRCA1BRCA1GSTM1无效GSTM1野生大众家族RR1.34(1.21-1.48)1.0(a)510累计危险13%10%40%(b)80%危险下降50%50%(c)50%(它莫西芬50%或Raloxifene)(d)干涉后的累计危险6.5%5%20%40%绝对危险下降6.5%5%20%40%肺癌乳腺癌BRCA1BRCA1GSTM1无效GSTM1野生大众家族变异携带者中的NNS152052.5流行性50%50%0.2%(e)50%整个目标人群的NNS304025005职业暴露的NNS35举例说明“一次暴露-多种疾病,一种疾病-许多低外显率基因”的原则暴露引起百分比吸烟肺癌90%膀胱癌男性70%女性30%咽喉癌90%CHD12.5%慢性支气管炎80%职业的肺癌4-20%(a)暴露于PAH膀胱癌1-10%(a)(a)取决于地区疾病低外显率基因让步比(a)肺癌CYP1A1MspI(亚洲人)1.73CYP1A1MspI(高加索人)1.04CYP1A1Exon7(亚洲人)2.25CYP1A1Exon7(高加索人)1.30CYP2D61.26GSTM11.34膀胱癌NAT-2慢性1.37GSTM11.57结肠癌NAT-2急性1.19(a)数据分析摘自Vineisetal,IARCScie.Publ.No.148,1999许多基因共同作用而致病,每个基因的贡献是有限的(即使是在高发病的家族)只在高发人群采取预防措施比起全体预防只占略微优势