影响血液和造血系统的药物血液的功能第一节抗凝血药第二节纤维蛋白溶解药第三节抗血小板药第四节促凝血药第五节抗贫血药第六节促白细胞增生药第七节血容量扩充药抗凝系统生理性止血6Activationofclotting凝血过程Inhibitionofclottingcascadeinvivo凝血过程内源性凝血系统第一节抗凝血药抗凝血药肝素(heparin)【体内过程】口服不被吸收，常静脉给药；肌内注射易引起局部出血和刺激症状，禁用。血浆蛋白结合率高(80%)，分布容积小；60%集中于血管内皮，大部分经单核-巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时；肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。【药理作用】肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药，立即起效。使CT和APTT延长，对PT影响弱。抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，AT-Ⅲ）；AT-Ⅲ是凝血酶（Ⅱa）及因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；对外源性通路的因子Ⅶ无抑制作用；AT-Ⅲ与Ⅱa通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT-Ⅲ-Ⅱa复合物而使酶灭活；肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸结合后引起AT-Ⅲ构象改变，使AT-Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合；一旦肝素AT-Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT-Ⅲ结合而被反复利用；AT-Ⅲ凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。肝素分子越长则酶抑制作用越大。使肝素对凝血酶的灭活作用凝血功能异常的检查凝血功能异常的检查凝血功能异常的检查凝血功能异常的检查其它作用降血脂：使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。停药后“反跳”。抗炎：抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。抗血管内膜增生：抑制血管平滑肌细胞增生。抑制血小板聚集：可能是继发于抑制凝血酶的结果。【临床应用】血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。弥漫性血管内凝血（DIC）：应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。体外抗凝：心导管、血液透析等抗凝。【不良反应】自发性出血控制剂量，监测凝血时间和部分凝血酶原时间（partialthromboplastintime，PTT）注射鱼精蛋白（protamine）：强碱性，带正电，1.0～1.5mg灭活100U肝素。血小板减少症：肝素引起的一过性血小板聚集有关。与免疫反应有关，PF4-肝素-IgG。停药后约4天可恢复。Ⅰ型轻，为一过性；Ⅱ型严重，可引起动、静脉血栓。偶有过敏反应长期应用可致骨质疏松和骨折孕妇应用可致早产及胎儿死亡肝素引起的血小板减少症【禁忌证】对肝素过敏；有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、颅内出血；妊娠、先兆流产、产后；严重高血压、细菌性心内膜炎、消化性溃疡、肝肾功能不全、活动性肺结核、内脏肿瘤、外伤及术后。【药物相互作用】不能与碱性药物合用；与阿司匹林、非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用，可增加出血危险；与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用，导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与ACEI合用，可能引起高血钾。Heparin:origin,structure,andmechanismofaction低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparin，LMWH)方达帕鲁（磺达肝素）依诺肝素硫酸皮肤素(dermatansulfate)凝血酶直接抑制药水蛭素(hirudin)阿加曲班(argatroban)VitK拮抗药37Warfarin–HistoryWarfarin–History【体内过程】双香豆素口服吸收慢而不规则；华法林口服吸收完全。与血浆蛋白结合率高，达90%～99%经肝药酶羟基化失活，由尿排出。【药理作用】VitK拮抗剂。抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止VitK的反复利用。VitK是γ-羧化酶的辅酶。γ-羧化酶使谷氨酸(Glu)残基羧基化成γ-羧基Glu，具有很强螯合钙的能力，由无活性向活性型转变。从而影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体，以及抗凝血蛋白C和S的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。4243