.实用文档.附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原那么目录TOC\o"1-4"\h\z\u目录2一、概述3〔一〕抗菌药物作用特点及临床试验要求3〔二〕抗菌药物PK/PD研究意义及分类3〔三〕依据PK/PD研究确定给药方案的根本原那么5〔四〕抗菌药物PK/PD研究的特点6〔五〕抗菌药物PK/PD研究策略6〔六〕本指导原那么的目的及应用范围8二、非临床阶段的PK/PD研究8〔一〕体外研究8〔二〕体内研究PAGEREF_Toc489262574\h12〔三〕感染动物PK/PD研究PAGEREF_Toc489262575\h14三、临床阶段的PK/PD研究PAGEREF_Toc489262576\h15〔一〕PK研究PAGEREF_Toc489262577\h15〔二〕PD研究19〔三〕临床PK/PD关系建立19四、PK/PD研究的应用PAGEREF_Toc489262580\h24〔一〕PK/PD研究应用于研发决策PAGEREF_Toc489262581\h24〔二〕PK/PD研究应用于I期临床试验PAGEREF_Toc489262582\h24〔三〕PK/PD研究应用于探索性临床试验PAGEREF_Toc489262583\h25〔四〕PK/PD研究应用于确证性临床试验PAGEREF_Toc489262584\h26〔五〕上市后研究29〔六〕PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用29〔七〕PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用PAGEREF_Toc489262587\h30五、PK/PD研究考前须知PAGEREF_Toc489262588\h32〔一〕PK/PD研究局限性PAGEREF_Toc489262589\h32〔二〕PK/PD研究报告格式及要求PAGEREF_Toc489262590\h36六、名词解释PAGEREF_Toc489262591\h38七、参考文献PAGEREF_Toc489262592\h41附PAGEREF_Toc489262593\h46抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原那么一、概述〔一〕抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中到达足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够去除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反响。抗菌药物临床试验必须表达抗菌药物的特点，疗效评价必须同时评价杀灭或去除病原菌的微生物学疗效和临床疗效。本指导原那么所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的抗菌药物。〔二〕抗菌药物PK/PD研究意义及分类抗菌药物药物代谢动力学〔pharmacokinetics，PK，以下简称药代动力学〕研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度随时间变化的规律，抗菌药物药效学〔pharmacodynamics，PD〕研究反映其抑制或杀灭病原菌活性的上下。PK/PD研究将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，说明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。抗菌药物PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程。以抗菌药物体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典PK和群体药代动力学〔PopulationPharmacokinetics，PPK〕结合PD研究为根底，通过蒙特卡洛〔MonteCarloSimulation，MCS〕等方法的基于模型模拟的药物研发〔ModelBasedDrugDevelopment，MBDD〕手段，为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定、抗菌药物群体量效关系的探索、特殊患者群体和特定患者个体给药方案的调整等提供支持性数据；可为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点〔susceptibilitybreakpoint〕的制定提供PK/PD界值〔pharmacokinetic/pharmacodynamiccutoff，PK/PDcutoff〕，并在剂型变化、新适应证增加、新适用人群、上市后给药方案优化以及药品审评审批和监管决策等方面发挥重要作用。根据PK