包装材料和容器变更的技术要求及案例分析主要内容一、前言包装容器的作用及其应具备的特性包装材料/容器变更的审评情况及研究现状包装材料/容器选择和变更的原则及关注点包装容器的作用及其应具备的特性--容纳和保护活性物质或制剂--直接包装和次级包装--次级包装用于活性物质或制剂的额外保护--包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：保护作用、相容性、安全性与功能性包装材料/容器变更的审评情况及研究现状审评情况：年1月-年12月，化药变更包装补充申请审结504件，不批准147件，不批准比例29%研究现状--变更的理由不充分〔未考虑产品的特点）--对变更的风险分析评估不足--变更相关的研究设计不全面〔关键性研究缺乏）--研究结果不能反映变更的合理性--未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据包装材料/容器选择和变更的原则及关注点包装材料/容器选择和变更的原则--应围绕包装应具备的特点--为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品质量的影响〔光照、氧气、水蒸气、微生物污染等）--与活性物质或制剂具有良好的相容性〔即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）--符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求变更包装重点关注—-稳定性、无菌保证水平和相容性二、包装变更研究的总体思路1、围绕变更研究的目的—证明变更的包装是合理的变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或该作用至少不降低药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包装材料引入的安全性风险变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平欧盟灭菌方法选择决策树〔年8月）--应根据特定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器注册证2、包装变更研究的过程：应明确变更的理由及变更可能引入的风险针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究--变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响（包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响）--变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平（由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性）--变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物（包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安全性）对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的将变更研究的过程及结果在申报资料中完整体现3、包装变更研究的主要内容对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估--必要时进行生物反应性试验〔参照USP<88>,v类）进行稳定性研究--证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响--影响因素〔光、湿、热等）、加速试验和长期试验进行灭菌工艺研究〔最终灭菌的无菌制剂）--证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证水平的灭菌工艺条件--过度杀灭法或残存概率法进行药品与包装材料/容器的相容性研究--证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物的吸附不会影响产品的质量和有效性4、相容性是药品包装必须具备的特性之一相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定发生改变，或者产生安全性风险的过程相容性研究包括二个方面：--包装对药品的影响--药品对包装的影响（1〕包装对药品的影响--提取实验（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺）--迁移实验（监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）--吸附试验（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量）--安全性评估（评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）（2〕药品对包装的影响--药品腐蚀包装材料造成材料功能性改变等通常除药品对包装材料产生影响并导致其功能性改变需要更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对包装对药品的影响进行迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计三、包装变更的风险评估及技术要求（一〕包装变更的风险评估（风险来源、风险高低）制剂的特点、材料的特性给药途径包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类变更包装变更风险评估的考虑要点制剂的特点--液体制剂/半固体制剂/固体制剂--无菌制剂/非无菌制剂--无菌制剂的灭菌方式〔过度杀灭法/残存概率法）材料的特性--玻璃〔钠钙玻璃、硼硅玻璃）--塑料〔聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜--橡胶〔卤化橡胶）--金属〔铝箔）给药途径--吸入制剂/注射剂/眼用制剂/口服制剂/外用制剂包装材料/容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表包装容器的作用及其应具备