第十三章缓控释制剂缓释制剂：系指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。控释制剂：系指药物按预先设定好的程序缓慢地恒速或接近恒速释放的制剂，一般符合零级动力学过程，其特点是释药速度仅受制剂本身设计的控制，而不受外界条件，如pH、酶、胃肠蠕动等因素的影响。缓控释制剂优点：1.对半衰期短的或需要频繁给药的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，尤其适合慢性病患者及中老年患者；2.释药徐缓，血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，减少耐药性的发生；3.缓控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果；4.某些缓控释制剂可以按要求定时、定位释放、更加适合疾病的治疗。缓控释制剂不足之处：1.在临床应用中对剂量调节的灵活性较差，如出现副作用，往往不能立刻停止治疗；2.缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调节给药方案；3.制备缓控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。13.1缓、控释制剂设计原则13.1.1设计时需要考虑的影响因素1.理化性质（1）剂量：0.5～1.0g（2）药物的理化性质：溶解度、pKa和油水分配系数。（3）胃肠道稳定性：小肠中不稳定的药物，制成口服缓控释制剂后，生物利用度可能降低。2.生物因素（1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成缓控释制剂。（2）药物的吸收：药物吸收速度过慢或在胃肠液中吸收速度有变化时，不宜制成缓控释制剂，如维生素B2。（3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释制剂，生物利用度都会降低。13.1.2设计要求1.药物的选择：t1/2=2～8小时，可以制成缓、控释制剂。剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物以及剂量需要精密调节的药物，抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素药物等，一般不宜制成缓、控释制剂。2.生物利用度：是普通制剂的80%～120%；若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12小时一次，若结肠也有吸收，则可考虑每24小时服用一次。3.峰浓度与谷浓度之比：应等于或小于普通制剂；半衰期短、治疗指数窄者12小时服药一次，反之则24小时一次。13.2缓、控释制剂的辅料1.骨架型缓释材料亲水凝胶：是指在遇水膨胀后，能形成凝胶屏障而控制药物释放的材料。①天然高分子材料类，如海藻酸钠、琼脂和西黄蓍胶等；②纤维素类，如羟丙甲纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、羟乙基纤维素（HEC）等；③非纤维素多糖，如壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等；④乙烯聚合物，如卡波普、聚乙烯醇等。非溶蚀类：是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物。胃肠液渗入骨架材料空隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓慢向外扩散。①纤维素类，如乙基纤维素（EC）；②聚烯烃类，如聚乙烯；聚丙烯和乙烯-醋酸乙烯共聚物；③聚丙烯酸酯类，如聚甲基丙烯酸甲酯等。生物溶蚀性：是指本身不溶解，但是在胃肠液环境下可以逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类。①蜡类，如蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、硬脂醇等；②脂肪酸及其酯类，如硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘油三酯等。2.缓释包衣材料不溶性材料：乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）以及丙烯酸树脂类（如EudragitRS30D、EudragitRL30D和EugragitNE30D）。肠溶性材料：①纤维素酯类，如醋酸纤维素钛酸酯（CAP，pH5.8～6.0）、羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP，pH5～6）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS，三种规格L、M、H，分别在pH5.0、5.5、7.0溶解）等；②丙烯酸树脂类，如丙烯酸树脂L100型（pH＞6.0溶解）、丙烯酸树脂S100型（pH＞7.0溶解）等。3.增稠剂主要用于液体缓、控释制剂。常用的有：明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。13.3释药机制1.制成溶解度小的盐或酯青霉素钾（钠）——普鲁卡因青霉素2.与高分子化合物生成难溶性盐胰岛素——胰岛素鱼精蛋白锌3.控制粒子大小超慢性胰岛素：10μm——30小时半慢胰岛素锌：2μm——12～14小时药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的扩散有两类：1.贮库型：主要是包衣的片剂或微丸等。水不溶性包衣膜：如用EC包衣。含水性孔道的包衣膜：如用EC与MC混合膜材包衣，MC起致孔剂作用。这类制剂释放接近零级。2.骨架型：药物均匀分散在骨架材料中，骨架内的药物首先溶解，然后通过骨架材料扩散到骨架外表面，然后再扩散入释放介质中。利用扩散原理制备缓控释制剂的具体工艺措施：1）