治疗慢性心功能不全的药物第一节概述充血性心力衰竭chronic(congestive)heartfailure，CHF——心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血慢性心衰症状一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+收缩性）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率①收缩功能障碍（心肌收缩性）②舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）③血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、±dp/dtmax；左、右室舒张末压、右房压）2、结构变化①心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）②心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化③心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-α）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）三、受体信号转导变化四、CHF药物治疗的演变五、治疗CHF药物的分类1、强心苷类：地高辛等2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4、血管紧张素Ⅱ（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6、β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、钙拮抗剂：氨氯地平等8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药）第二节药物强心苷类（Cardiacglycosides，1775)来源于植物洋地黄毒苷地高辛毛花苷-C毒毛花苷-K化学结构构效关系一、药理作用(一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养细胞）收缩加强、敏捷表现：①心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大缩短速率(Vmax）－收缩速度加快（敏捷）③左室功能曲线左移、上升（见图）结果：（1）衰心心输出量（2）衰心工作效率[]强心苷作用机制－抑制Na+-K+-ATP酶正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20％）Na＋Na＋-Ca2+交换内Ca2+（Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制>30%中毒（心律失常）细胞内失K+最大复极电位细胞内Ca2+堆积后除极与触发活动对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短4.对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置ST-T波呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率）中毒量：各种心律失常（二）对肾脏的作用强心苷CO肾血流量Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加二、体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%肾排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min肾排三、临床应用1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、呼吸困难），提高生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发CHF较差2.心律失常心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑房颤心室率阵发性室上性心动过速四、不良反应1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊色视障碍（黄、绿视）3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等胞内Ca2+后除极触发活动胞内K+最大舒张电位自律性、传导心律失常中毒救治：1.停药2.血K+应补K+（口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）五、药物相互作用1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换）2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血浓度3、苯妥英钠地高辛浓度全效量法（洋地黄量、负荷量，即有效控制症状的足够剂量）适用