肿瘤疫苗和肿瘤主动免疫疗法学习内容与要求概述肿瘤疫苗与主动免疫治疗的理论基础肿瘤抗原的发现移植皮片20世纪50年代化学致癌剂甲基胆蒽(Methylchoanthrene,MCA)肿瘤抗原基因的确定肿瘤抗原的分类肿瘤的逃逸机体抗肿瘤免疫的机制肿瘤疫苗与肿瘤特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗(specificactiveimmunotherapy，SAIT):将处理过的自体肿瘤、培养的肿瘤细胞或异体肿瘤制成的疫苗或基因工程疫苗给病人进行免疫接种，以激发患者自身对肿瘤的特异性免疫应答，这称为特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗发展分两个阶段第一代疫苗：肿瘤组织或细胞提取液加佐剂第二代疫苗：基因修饰肿瘤细胞，抗原提呈细胞或重组的肿瘤抗原。肿瘤疫苗的设计思路一种理想的肿瘤疫苗：诱导主动性免疫，特异性地消除扩散的肿瘤细胞；能提供保护性的预防肿瘤复发的长期免疫记忆功能。肿瘤疫苗的分类自身疫苗优点：特异性强缺点：制备复杂；免疫原性差。异体细胞系疫苗：具有广谱的免疫原性，特异性差。二、分子疫苗（二）肿瘤特异性抗原肽疫苗：体外合成肿瘤抗原的免疫优势肽，将其单独或经提高免疫原性处理后制成的疫苗。（三）癌基因及抑癌基因产物：如抑癌基因P53突变株产物、宫颈癌的人乳头状瘤病毒E6、E7基因产物、何杰金病及鼻咽癌EB病毒基因产物。（四）热休克蛋白疫苗(五)热休克蛋白HSP多肽复合物瘤苗（六）病毒瘤苗及重组病毒瘤苗重组病毒疫苗是以病毒为载体，将编码肿瘤抗原的基因导人病毒，借以表达肿瘤抗原的疫苗。这种疫苗既可以表达肿瘤抗原，也可以表达病毒抗原，而病毒抗原又具有增强肿瘤抗原免疫原性的作用，从而对肿瘤抗原起放大作用。三、基因修饰的肿瘤细胞疫苗（二）协同刺激分子基因修饰的肿瘤细胞疫苗（三）核酸疫苗（四）细胞因子基因修饰的肿瘤疫苗IL-2可以促进CD8活化，识别肿瘤细胞IL-4可以促进APC呈递肿瘤抗原TNF可以促进HLA、肿瘤抗原、共刺激分子的表达。IL-12可以刺激CD4、CD8、APC的活性。GM-CSF可以将APC导向肿瘤。（五）免疫基因联合修饰肿瘤细胞疫苗(六)编码特定产物的癌基因修饰的肿瘤（七）抗独特型疫苗针对外来抗原的抗体分子（Ab1）可变区上Id可刺激机体产生相应的抗Id抗体（Ab2）。Ab2β具有与外来抗原相似的氨基酸排列顺序或空间构型，它能够在体内模拟始动抗原的作用。应用Ab2β的这一特性，可有目的地制备Ab2β，将其作为抗原的替代物用于基础和临床医学研究。表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性，因此又称为Ab1`例如，北京大学人民医院妇科肿瘤中心历经十余年,对卵巢癌抗独特型抗体进行了系列研究。早在上世纪90年代初期,他们采用自己制备的同位素标记抗卵巢癌单克隆抗体对卵巢癌患者进行放射免疫显像诊断,发现同样为Ⅲ期卵巢癌,显像组患者的3年生存期为63%,而对照组仅为25%。其机理是鼠源性单抗进入人体诱导产生了抗独特型抗体所致。四、以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗19世纪末在皮肤组织中发现朗格汉斯细胞（Langerhans，LC），当时认为LC就是巨噬细胞。1973年由Steinman和Cohn首次提出DC这个概念，认为LC属于DC范畴。DC具有独特的形态特点和运动能力，分布非常广泛。DC是目前公认最强有力的抗原呈递细胞，对体内静息型T细胞的激活最有效率。可以激活CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T细胞。DC疫苗的制备致敏DC的方法（一)细胞性肿瘤抗原致敏DC目前应用较广泛的是肿瘤抗原致敏DCMHCⅠ类分子限制性的抗原多肽冲击DC,以诱导特异性肿瘤免疫,已处于临床试验阶段。可以诱导CD8+T细胞和CD4+T细胞应答，全面调动机体的抗肿瘤免疫。缺点是:抗原的表位必须是已知的；其应用受MHC限制；抗原表位单一,易使肿瘤细胞通过抗原变异产生免疫逃逸。把编码已知或未知TAA的基因与合适的载体相连，直接注入DC，使DC内源性地表达肿瘤抗原分子,通过与内源性途径提呈MHCⅠ类分子限制性抗原用于介导目的DNA进入DC的方法包括非病毒载体介导法和病毒载体介导法两类。目前DC的临床研究已相当广泛，在黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤及各种血液性肿瘤的研究中已经取得了令人鼓舞的结果。链亲和素标记的细胞因子修饰生物素化的肿瘤细胞疫苗Tetrameranalysisofantigen-specificCD8+Tcells.Althoug