卫生毒理学外源化学物在体内的生物转化文档ppt一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低代谢解毒(metabolicdetoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolicactivation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。生物转化酶的基本特征：广泛的底物特异性某些酶具有多态性具有立体选择性有结构酶和诱导酶之分毒物代谢酶的分布：肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）ComparingPhaseI&PhaseII第二节Ⅰ相反应I相反应的类型代谢解毒(metabolicdetoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。➢二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。18:Glutathioneconjugation7,8-环氧苯并(a)芘4:Aromatichydroxylation生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低毒物代谢酶的分布：第二节Ⅰ相反应是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶（UDPGT）催化对毒物的代谢具有重要的作用。大多数Ⅱ相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1/2；19:Glutathione(γ-glutamylcysteinyl-ß-glycine)ComparingPhaseI&PhaseII5b:Thioetheroxidation-thesulfoxidecanbeconjugatedwithglutathioneorfurtheroxidized(Figure5c)6:β-oxidation7,8-环氧苯并(a)芘亲电子剂的形成(一）氧化反应➢微粒体混合功能氧化酶➢非微粒体混合功能氧化酶➢微粒体混合功能氧化酶(micrososmalmixedfunctionoxidase,MFO)，又称微粒体单加氧酶系或细胞色素P-450酶系微粒体（Microsome）内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非独立独立的细胞器。内质网分为粗面和滑面两种，所形成的微粒体也有粗面和滑面两种，都含有混合功能氧化酶，但后者活力更强。微粒体的基本组成➢血红素蛋白类cytP-450、cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子功能➢黄素蛋白类NADPH-cytP-450还原酶和NADH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子➢磷脂类促进上述两类酶相互作用，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用P-450催化的总反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+H2O+NADP+第二节Ⅰ相反应CytP450催化下面几类氧化反应➢脂肪族或芳香族碳的羟基化➢双键的环氧化作用➢杂原子（S-、N-、I-）氧化和N－羟基化➢杂原子（O-、S-、N-和Si-）脱烷基作用➢氧化基团的转运➢酯的裂解➢脱氢作用ExamplesofOxidationFig.2:N-dealkylationorN-demethylationFig.3:O-dealkylationFig.4:AromatichydroxylationFig.5a:Thioetheroxidation-initiallyproducesasulfoxideFig.5b:Thioetheroxidation-thesulfoxidecanbeconjugatedwithglutathioneorfurtheroxidized(Figure5c)Fig.5c:Thioetheroxidation-thesulfoxideisconvertedtoasulfateFig.6:β-oxidation➢非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应：在肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过