原发性高血压研究的新进展线粒体基因突变在原发性高血压原发性高血压(essentialhypertension,EH)是常见的心血管疾病之一，也是历史悠久、流行最广、危害最重、隐蔽最深的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病如心、脑、肾等疾病密切相关2002年我国高血压人口达到1.6亿,18岁以上人群城市患病率为19.3%，农村为18.6%。与1991年相比，患病率上升了31%EH的病因不明，目前认为是在一定的遗传背景下由于多种后天因素如：血压调节异常RAS异常、高钠、精神神经因素、血管内皮功能异常、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟、大量饮酒等使血压的正常调节机制失代偿所致目前研究发现数百种基因与EH发生相关，其中绝大多数是核基因既往研究还发现在EH的家族遗传中，母系遗传发生率高于父系遗传，人们逐渐开始关注线粒体基因(MitochondrialDNA,mtDNA)在原发性高血压发病中的作用mtDNA突变与Alzheimer’s病、视神经病、心肌病、糖尿病、肿瘤、耳聋等的发生和发展密切相关新近Framingham心脏研究通过遗传分析发现35.2%高血压家系遗传受到线粒体遗传的影响，母系遗传对收缩压的影响是约为5%,对舒张压的影响约为4%Watson在非洲裔美国人中的研究也证实，EH患者mtDNA上ND3基因、ND4基因、CO1基因以及16SrRNA基因的突变与该人群EH易患性明显相关Wilson报道了一个高加索白人大家系，该家系许多成员患有代谢缺陷症，包括EH、高胆固醇血症及低镁血症。在患EH的38人中，母系成员有30人，远高于非母系成员，进一步分析发现mtDNAtRNAIle反密码子上发生T4291C突变，该突变可能与EH的发生相关代谢缺陷大家系系谱图，箭头所指为先证者母系遗传因素对代谢缺陷大家系血压的影响(A)收缩压；(B)舒张压代谢缺陷大家系mtDNA突变分析。(A)非变性凝胶电泳图(B)测序图谱(C)突变结构示意图Schwartz对20名美国人EH患者进行全mtDNA测序分析，共发现了297个碱基改变，包括tRNA、rRNA的碱基置换。我们实验室前期工作发现EH患者mtDNA的变异频率和密度高于正常血压组，突变以碱基颠换和错义突变为主,突变位点多为进化过程中所要求的基因进化保守区近期我们实验室对约2000名中国人EH患者进行mtDNA突变分析，发现约5%EH患者血压异常可能与mtDNA突变有关EH大家系系谱图，箭头所指为先证者该家系母系成员中高血压患病率高达55.6%，非母系成员高血压患病率为15.6%(P=0.002)，两者相比具有显著的统计学差异代次发病年龄(岁)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)mtDNA突变分析：A为测序图谱；B为tRNAIle二级结构示意图通过建立永生细胞系进行体外研究，我们发现携带A4263G突变者淋巴细胞倍增时间明显延长突变细胞系倍增时间的延长可能与电压依赖性阴离子通道(VDAC)与Bax的表达增高以及两者的结合增加，进而导致线粒体内钙及膜电位的降低有关tRNAIleA4316T患者的系谱图，箭头所指为先证者tRNAMetU4454C患者的系谱图，箭头所指为先证者ZongbinLi,etal.BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications.2008;367:906-911tRNAIleA4295G患者的测序图及tRNAIle结构示意图tRNAIle在不同种属间的同源性分析我们的研究还发现，与未发生mtDNA突变的EH患者相比，发生突变EH患者的平均发病年龄显著提前mtDNA突变对EH患者的血生化、血常规及心脏的结构和功能都产生显著的影响，不同的突变对它们的影响不同tRNALys突变的EH患者的血生化特征tRNAMet突变的EH患者的心脏特征tRNALys突变的EH患者的心脏特征通过既往研究以及我们实验室近期的实验结果可以看出，线粒体DNA突变不但参与了原发性高血压的发病，还与其进展密切相关致谢解放军总医院老年心血管病研究所谢谢！