中国GMP修订及无菌药品生产工艺设计理念一、无菌药品生产的相关法规要求（一）中国新版GMP（2010年修订）要求中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药品的生产环境进行了规定：·洁净等级·微生物监测·洁净区监控二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法（一）无菌药品的质量·质量源于设计·质量形成于生产全过程·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程业主单位＋设计单位目标/要求（项目设计）四单位URS制定设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）业主单位性能确认（PQ）产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）商业化生产持续工艺核查四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤1、确定无菌生产核心区·无菌生产核心区概念（高风险操作区）核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。·如何确定无菌生产核心区？A、产品流向B、容器/包装物流向C、操作人员D、工艺设备2、无菌生产典型的核心区·无菌药品的分装/灌装区·灭菌后的小瓶/胶塞进入无菌操作的区域·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域·任何与产品容器相连接的区域·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操作区内的冷却区域·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区·无菌过滤器的连接、打开和组装区域·灭菌后的设备的组装（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制1、核心区的污染类型·尘埃粒子污染·微生物污染2、污染物来源及降低风险的方法3、环境污染控制方法·常规的洁净室技术·限制进出隔离系统（RABS）·隔离器无菌药品生产首选隔离器（五）限制进出屏障系统（RABS）1、限制进出屏障系统（RABS）定义：使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来，从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌操作系统。3、限制进出屏障系统（RABS）特性：RABS并没有专用的设计模式，主要体现“质量源于设计”的特性：·硬隔断围护结构：在无菌生产操作和操作人员之间实现完全物理隔离。·单向气流系统：为关键区域提供5级环境。·手套口、半身衣和/或自动化装置：用于操作者在灌装操作期间，接触到所有需要触及的围护结构内部区域。·手套和交叉设置的长袖手套口在安装时应无菌；以后应适时对手套进行消毒或更换，以最大程度降低生物污染的风险。·对与产品接触的部件（如液体通道）应进行在线灭菌（SIP）。如不能在线灭菌，应用高压灭菌器对这些部件进行灭菌，并通过适当的程序（如采用RTP）送至RABS中，且在生产前无菌组装。·如环境监控材料、耗材、容器和胶塞等物料，应防止无菌表面与非5级环境及人员接触，经传送装置送入。·在开始批次生产之前，采用适宜的杀孢子剂对RABS系统内对所有非产品接触表面进行“高级别消毒”。·所在房间的洁净级别至少为动态条件下7级。·有些工艺可能需要偶尔开门干预操作，因为这种情况增加了对产品的风险，所以要求采用如下措施来维持RABS保护的理念：-规定在开门干预操作后对非产品接触表面进行适当的高级别消毒。-采用具有干预操作报警记录的上锁门或互锁门，并强制进行适当的清场。-当门被打开时，围护结构中的正压气流进入到外部环境中。应确保没有污染能够进入到关键区域。-在围护结构外的紧邻区域可能需要适当设置5级区域，以始终保证RABS系统内部的5级环境。这种情况的举例如下：＞要求在RABS系统外去除高压灭菌包装的无菌设备的装配。＞要求开门干预操作的所有设备界面（例如某些粉剂灌装操作）（六）隔离器1、隔离器定义能够以无任何妥协的、连续的方式将其内部与周围环境隔离开来，内部符合ISO5级（A级）条件的净化装置。2、隔离器分类图3：正压密闭型隔离器图4：正压开放式隔离器图5：负压密闭型隔离器三、无菌药品生产车间工艺设计中新理念（一）关于粉针生产线1、传统的一拖多模式粉针灌装机进出的传递带易交叉，无法进行有效的A级保护。2、新建车间设计要求：最多采用一拖二采用平面设计模式，使传送带上小瓶能全程A级保护。图6（二）新版GMP关于轧盖的要求1、中国新版GMP（2010年修订）对轧盖的环境要求：·B级背景下的A级：处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等。注：①轧盖前产品视为处于未完全密封状态。②