万方数据孟鲁司特钠合成路线图解Montelukast§药物合成路线图解≥SodiumGraphicalSyntheticRoutesof孟鲁司特钠(montelukastsodium，1)，化学名为[尺．(E)]．1“[[1．[3．[2一(7．氯．2．喹啉基)乙烯基]苯基]．3一[2一(1-羟基．1一甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，由美国默克公司研制，1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市。本品为选择性白三烯D。受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性地结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景¨。1。现对1及其鼋要中间体(aD．0【．[3．[(1D一2-(7一氯一2一喹啉基)乙烯基]苯基]．2．(1一羟基一1一甲基乙基)苯丙醇(2)的合成进行介绍(图1)。2的合成I'日j苯二甲醛(3)和7．氯．2．甲基喹啉(4)经加热回流缩合、脱水生成3．[(2E)．2．(7一氯喹啉基)乙烯基]苯甲醛(5)E3]，5与格氏试剂乙烯基溴化镁作用得到6，6在Pd(OAc)：催化下与邻溴苯甲酸甲酯(7)经过Heck反应生成(E)．2．[3．[3．[2一(7．氯喹啉基)乙烯基]苯基]．3一氧代丙基]苯甲酸甲酯(8)，8经(一)-二异松蒎基氯硼烷[(一)．DIPCI]或(D．2一甲基．CBS-嗯唑硼烷等手性还原试剂作用不对称还原得到醇9，9经格氏试剂还原得到2Hjl。5也可以和甲基溴化镁反应得到3．[(1E)．2一(7．氯喹啉基)乙烯基]．a-甲基一苯甲醇(10)，10经二氧化锰氧化得酮11，11和2．碘甲基苯甲酸甲酯(12)发生亲核取代反应生成化合物8∞。。11也可以和乙酸酐经醇解、缩合得3．[(1￡)．2．(7-氯喹啉基)乙烯基]．B．氧代苯丙酸乙酯(13)，13平[112在弱碱性条件下缩合生成14，14在酸性条件下脱酯得8。然后再按上法制得2怕1。3．羟基．3Ⅳ．异苯并呋喃一1．酮(15)在碱性条件下与间溴苯乙酮(16)经开环、缩合、脱水生成2．[(1E)．3．(3．溴苯基)一3．氧代．1．丙烯基]苯甲酸单钠盐(17)，17经锌粉催化还原成酸18，18在强酸条件下酯化得19，19经硼氢化钠在酒石酸硼酯的催化下手性还原成20，20经格氏试剂还原得1．(3．溴苯基)．3．[2一(1一羟基．1．甲基乙基)苯基]一1．丙醇(21)，和7．氯．2一乙烯基喹啉(22)在Pd(OAc)：催化下经Heck反应脱澳生成2门1。1的合成2在低温、无氧的条件下和甲磺酰氯反应生成甲磺酸1-[3．[2一(7．氯喹啉．2．基)乙烯基]苯基]一3一E2．(1．羟基．1．甲基乙基)苯基]丙酯(23)，23和2．[1．(巯甲基)环丙基]乙酸(24)的双锂盐发生构型翻转的SN，亲核取代反应，生成孟鲁司特酸(25)【81。25也可以由23和2·[1·(巯甲基)环内基]乙腈(28)在正丁基锂中图医药j：业杂志Chinese陈瀛，杨健·(浙汀大学材化学院制药工程研究所，浙汀杭州310027)ofMaterial文童编号：1001—8255(2009)01—0064—032009，40(1)CHENYing，YANGJian‘(InstituteofPharmaceuticalEngineering,Zh∥iang310027)中图分类号：R978文献标识码：A11．1健(1967)，女，博士，副教授，从事药物及中间体的合成研究。E—mail：jyangfz2000@yahoo．corn1．222．1·64·JournalPharmaceuticalsEngineering,CollegeScienceandChemicalUniversity,Hangzhou收稿日期：2008—07．02作者简介：陈瀛(1984)，男，硕士研究生，争业，J．向：药物合成。E—mail：moonchen@zju通讯联系人：杨T斟：013588178727edu．cnTcl：0571-85899578，013867441628．●，’’'’’’’’'’'’'’’，’，I．'c‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘—·万方数据作用下发生Walden转换得29，29在碱性条件下水解得到。25经氢氧化钠中和后得1[92。25也可以与二环已胺(DCHA)等反应成铵盐26，纯化分离后经氢氧化钠脱氨基保护生成1[8'10]；或先成盐酸盐27，再经乙醇钠的醇溶液脱去盐酸盐生成1lift。2与叔丁基二苯基氯硅烷反应，选择性保护羟基生成30，30和3，4．二氢吡喃反应，得到的3l在氟化四丁铵(TBAF)作用下脱去硅烷基保护得32，32在碱性条件下成磺酸盐得到33，33在NaH和Cs：(CO，)3存在下与24的甲酯34发生SN：