南华大学药物化学第三章外周神经系统药物本章内容第一节拟胆碱药胆碱受体N1位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物分类M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。名称胆碱酯类M受体激动剂的构效关系二）生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳，3S-cis。毛果芸香碱的稳定性毛果芸香碱的衍生药物三）选择性M受体亚型激动剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitorsACh的生物合成、贮存、释放和摄取乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromide溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵溴新斯的明的发现结构特点代谢与胆碱酯酶的相互作用过程同型药物非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs一、M受体拮抗剂一）茄科生物碱类M受体拮抗剂硫酸阿托品AtropineSulphate天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。化学性质：茄科生物碱类中枢作用：氧桥，羟基阿托品的半合成类似物东莨菪碱的半合成类似物二）合成M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂的构效关系格隆溴铵发展方向：奥腾折帕Otenzepad一、生物碱类：氯筒箭毒碱乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理掌握胆碱受体激动剂的构效关系(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐还静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏，是治疗室性心律失常和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍Acrivastine和Cetirizine是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。药效基本结构：氨基乙醇酯S-异构体的活性大大高于R-异构体天然：S-(-)-托品酸掌握马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀的化学名、结构、理化性质和用途伪麻黄碱的绝对构型为1S2S，没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。起效快（1~2min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制苯环上取代基变化：空间障碍和电性因素的综合效应1）天然茄科生物碱类及其半合成类似物阿尔茨海默病1-和2-受体激动剂二、N受体拮抗剂神经肌肉阻断剂neuromuscularblockingagents生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵甾类N受体拮抗剂泮库溴铵一、生物碱类：氯筒箭毒碱苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate软药（softdrugs）：指本身具有治疗作用的药物，能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布，在发挥它的治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。Hofmann消除反应Atracurium的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应b:酯水解反应Atracurium的同型药物Atracurium的同型药物泮库溴铵PancuroniumBromidePancuroniumBromide的同型药物掌握肾上腺素受体激动剂的基本结构类型及其构效关系掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学名、结构及其特点、作用、理化性质和用途熟悉去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、特布他林的结构和用途了解多巴酚丁胺、盐酸伪麻黄碱、克伦特罗的结构和用途了解拟肾上腺素药物的发展第三节拟肾上腺素药a1受体激动剂：升高血压和抗休克外周a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血