乙肝病毒的变异及临床意义乙型肝炎病毒感染引起的慢性乙型肝炎以及相关的肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭是全球范围内重要的医学和公共卫生问题。抗病毒治疗是这一类慢性肝病的根本治疗方法。干扰素α和核苷（酸）类似物（NA)是两类主要的抗病毒治疗药物。但长期使用NA，耐药是一个突出的问题。所以，认识耐药、防范耐药具有重要的临床意义。一、乙肝病毒的研究简史二、乙肝病毒的结构及复制三、病毒变异:S、C、P、X区四、病毒耐药的概念和危害五、常用抗病毒药的耐药位点六、预防和监测一、乙肝病毒的研究简史二、乙肝病毒的结构及复制5．考虑联合治疗或剂量加倍方案停药标准:1、干扰素：疗程相对固定；到治疗48周时，如仍为部分应答或不充分应答，应改变治疗药物，除非HBVDNA接近可检测的下限；近10多年来，在用核苷类药物治疗患者中，出现了P基因突变，体内外试验表明这些突变株与药物耐药相关。前C区/C区突变检测的临床意义病毒学耐药：在基因耐药的基础上继续发展，变异病毒株逐渐增多，HBVDNA水平反弹，一般在(1×103)～(1×106)拷贝/毫升之间，还没有造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。近来对前C区基因变异的研究显示，干扰素治疗并不增加前C区基因变异的机会，前C区终止变异也不影响干扰素治疗应答，但在干扰素治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败。三、病毒变异:S、C、P、X区二、乙肝病毒的结构及复制其他的耐药株有215、237和238位点变异，但需进一步确定这种变异的临床意义。二、乙肝病毒的结构及复制近年来，路线图的概念是为了预测疗效及耐药而提出来的。抗病毒治疗期间所达到的病毒抑制程度，既是决定预后最重要的指标，也是预测耐药发生的好方法。HBVDNA每个复制循环中每10000个碱基对可发生1个核苷错误，每天产生3.判断e抗原下降代表病毒复制能力下降的诊断是否可靠肝移植后肝炎复发率增高HBV进入肝细胞后，病毒核酸进入细胞核并转换成cccDNA(共价闭合环状DNA),以此为模板，转录成四种HBVRNA,其中只有3.5kb的mRNA含病毒DNA序列上的全部遗传信息，因此也称为病毒前基因组RNA。它与病毒聚合酶一起被核壳蛋白包裹，包装成病毒核心。在病毒核心内的前基因组RNA通过逆转录合成负链DNA，再以负链为模板合成正链DNA，一部分再进入细胞核补充消耗的cccDNA,另外一部分则在内质网中装配包膜，形成成熟的病毒颗粒向细胞外分泌。三、病毒变异1、S基因区变异S基因区可分为：前S1、前S2和S区，分别编码preS1、preS2和HBsAg。前S蛋白免疫原性很强，可与肝细胞的受体结合，是HBV具有嗜肝性的重要原因。由于S基因编码HBsAg，所以其变异会产生如下不良临床结果：(1)HBsAg阴性的乙肝病毒感染：S基因变异后所表达的HBsAg不能被现在的普通检查方法检测到，致使乙肝病毒仍然存在，却不被发觉。对这种情况，应该结合HBeAg检查和乙肝病毒的基因检查技术，方可得出正确的结果。(2)免疫预防失败：使用野毒株HBsAg制备的血源性或基因过程乙肝疫苗所产生的抗HBs对一些变异株的HBsAg的亲和力和中和作用明显下降，从而可使乙肝疫苗阻断母婴传播和乙肝免疫球蛋白预防移植肝再感染乙肝病毒失败。(3)致病性的改变：S基因变异株在乙肝病毒无症状携带者、急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬化和肝癌患者体内均有发现，使病变程度加重，范围增加。(4)HBsAg亚型的改变：由于核苷酸序列发生变异，会引起HBsAg亚型的改变，使病情复杂化。总之———S基因变异是疫苗免疫失败的重要原因S基因变异后免疫球蛋白将不能发挥保护作用逃避干扰素治疗和宿主免疫清除S基因变异是形成HBsAg阴性、抗HBs阳性、HBV-DNA持续阳性的慢性乙型肝炎的重要原因2、前C/C基因变异C1896位(A83)的变异：是HBV中最常见的变异。nt1896G-A，使28位的色氨酸（密码子TGC）变异为终止密码TAC，导致前C蛋白的翻译终止，从而使eAg不能合成。此突变有助于HBV逃避免疫攻击但它并不影响HBV复制，而形成慢性感染状态。这种情况临床上表现为HBeAg(-)、HBV-DNA(+)。上述变异也见于干扰素治疗后，因此提示以HBeAg转阴作为疾病好转的指标有时并不准确，应结合HBVDNA检测判断。前C区/C区突变检测的临床意义判断e抗原下降代表病毒复制能力下降的诊断是否可靠判断乙肝病毒是否为特殊的e抗原阴性病毒类型慢性重症肝炎、肝硬化失代偿、原发性肝癌与C区位点突变有关对判断疾病预后,调整抗病毒治疗方案具有一定的参考价值是否是真的血清学转换C区变异使得细胞毒T淋巴细胞(CTL）效应降低3、X基因突变X基因突变编码154个氨基酸的X