长春胺全合成研究进展长春胺全合成研究进展张（东北制药总厂超沈阳110026）摘要：长春胺全合成工艺路线是以色胺为起始原料，经过enamine烯胺中间体，进一步合成长春胺。本文对从色胺到enamine烯胺、enamine烯胺到长春胺不同的合成工艺路线进行了探讨。关键词：色胺；enamine烯胺；长春胺；全合成长春胺（1）是从野生植物小蔓长春花中提取到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，是脑部疾病治疗的药物。它具有作用部位明显，不良反应极小的特点。小蔓长春花，属夹竹桃科多年生草本植物，由于受资源的制约，目前国际市场上长春胺原料药的价格为20000元/公斤（人民币）。当前国内没有长春胺原料药生产，国际上每年约10吨的产量，无法满足市场上的需求。因此化学合成长春胺具有重要的意义。文献报道有长春胺半合成的方法，从夹竹桃科柳叶小甘草的叶提取水甘草碱，半合成出长春胺，由于受资源的制约，未见相关的产业化生产报道。长春胺全合成工艺路线是以色胺（2）为起始原料，经过enamine烯胺（3）中间体，进一步合成长春胺。一、Enamine烯胺的合成路线：1、合成路线1[1]：BrCH2CH2CH2CHCOOMeEtN2NH2K2CO3BuOH25.5%NOEtN451.POCl32.70%HClO482%NClO4NEt62%NaOH70%HClO4NNEt32、合成路线2[2]：ON2Oxylene90.8%NHNH2EtOEtNHOH781.POCl32.70%HClO480.8%2%NaOHNClO4NEt670%HClO4NNEt3以色胺（2）为原料，制备enamine烯胺（3）中间体有两种方法，合成路线1中色胺（2）与（4）进行酯交换成酰胺（5），反应收率太低。合成路线2改用，反应收率大幅度的提高。酰胺（5）色胺（2）与内酯（7）进行酯交换成酰胺（8）和（8）均可以在POCl3催化下高收率关环，得到enamine烯胺（3）和其高氯酸盐（6）。二、长春胺的合成路线长春胺的1.长春胺合成路线一[3]：NNEtClO4COOC2H5COOC2H5t-BuOK94%NN(EtO2C)2CHH2CEt9ClO46HNN(EtO2C)2CHH2CH2,10%Pd/C84.7%KOH79%HNNEtO2CCHCOOHH2CEt10Et11HNNaNO272%HND-二苯甲酰基酒石酸NEtO2CCNOHH2CEtNCHEtO2CNOHH2CEt46.5%1212NaOMe75.8%HNNCHMeO2CH2SO438%HNNHOMeO2CH2CEtNOHEt131路线一是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线，甲叉丙二酸二乙酯活性很高，与enamine烯胺（3）加成产物难于控制在单次，加成产生多次产物，分离难度大，而使用其高氯酸盐（6）和叔丁醇钾催化得到（9），可以获得很好的收率，（9）催化氢化得顺式产物（10），KOH水解得羧酸（11），NaNO2肟化，D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-12），异构体（-12）酯交换后用硫酸处理得长春胺（1）。总收率6.07%。该路线反应步骤较长，总收率低，特别是最后一步收率只有38%，对成本影响较大。2.长春胺合成路线二：[2]NNEtCH3OOCCOAcCH270%HClO460%NNCH2OAcH2CEtClO4CH3OOC314HNHClH210%Pd/C61%NMeO2CCHOHH2CEtD-二苯甲酰基酒石酸40%15HNNCHMeO2COHH2CEtAg2CO3硅藻土65%HNNHOMeO2CEt151路线二也是匈牙利布达佩斯科技大学和匈牙利科学院研发的工艺路线，采用a-乙酰氧基丙烯酸甲酯与enamine烯胺（3）加成，HCl水解后催化氢化得顺式产物（15），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-15），异构体（-15）用Ag2CO3和硅藻土处理得长春胺（1）。总收率9.52%。该路线反应步骤不长，但总收率低。路线三是法国Synthelabo公司发表的专利方法，采用溴代腙（17）enamine与烯胺（3）进行取代反应，KBH4环原得顺式产物（19），D-二苯甲酰基酒石酸拆分得异构体（-19）异构体，（-19）TiCl3和醋酸处理得长春胺用（1）总收率20.15%。。该路线反应步骤短，总收率高，具有工业化的价值。3.长春胺合成路线三[4]：N