药理学抗菌药物概述十四世纪一场可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲，夺去了2500万人，几乎占整个欧洲国家1/2的生命；20世纪的8大瘟神：爱滋病结核疟疾肝炎流感斑疹伤寒霍乱鼠疫微生物的分类1997年中华医院感染管理学会调查结果显示,我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为90%、80%和70%,小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系定义：应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。化疗药物理想的化疗药*是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ED50，*或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表示：LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。抗生素(antibiotics)定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用。广谱抗菌药：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抑菌药（bacteriostaticdrugs）仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药（bactericidaldrugs）具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。评价指标：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。PAE长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。二、抗菌药物的主要作用机制DNA每一种新的抗菌药研发需要10年左右，而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！定义：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。耐药性的种类耐药性产生机制（2）产生灭活酶水解酶：如β-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等（3）改变靶位结构耐药基因转移方式突变（mutation）：转导（transduction）转化（transformation）耐药方式耐药性产生的原因某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个链球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生。世界卫生组织发出警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的时代！避免细菌耐药性的措施四、抗菌药物的合理使用（一）合理用药的原则2.合理用药①根据细菌学诊断合理选药②根据抗菌药的药动学与感染部位合理用药③针对患者的情况合理用药④适当的剂量和疗程⑤严格控制预防性应用、避免局部应用（二）抗菌药物的联合治疗2.联合疗法的适应征：病因未明的严重感染单一抗菌药不能有效控制的混合感染或严重细菌感染较长时期用药易产生耐药性者联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量药物不易渗入的部位感染临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。3.联合用药中药物的相互作用抗菌药物依其作用性质可分为四大类：Ⅰ类：繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；Ⅱ类：静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；Ⅲ类：速效抑菌剂，如四环素、氯霉素类与大环内酯类Ⅳ类：慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相加（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。抗菌药物按作用性质的分类4.患者的其它因素与抗菌药物的应用小结