化学药物研究中有关药学方面的技术问题培训课件.ppt
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化学药物研究中有关药学方面的技术问题一.化学药物原料药制备研究的技术要求(一)概述2、原料药的管理3、原料药制备工艺在药物研发中的地位4.原料药制备工艺技术要求的目的(二)原料药制备研究的一般过程六个阶段(三)原料药制备工艺研究的主要内容及评价要点主要内容1.合成路线的选择与设计要有依据强调:合理性美国FDA关于原料药制备工艺指导原则(1)主要步骤新的化学实体结构已知的药物实例1.头孢类△2异构体可能的反应机理如下:实例2:仿制的喹诺酮药物:碳酸二乙酯碳酸二甲酯原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯(2)技术评价的重点(3)申报资料中存在的主要问题2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准强调:规范性(1)起始原料的选择原则:美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求美国FDA关于原料药制备工艺指导原则实例:6APA“开环”过程手性中心引入的三种方式:(2)溶剂、试剂的选择原则:(3)内控标准的制订内控标准应重点考虑以下几个方面(4)申报资料中主要存在的问题3、合成中间过程要进行控制强调:可控性(1)对中间体的控制FDA对于主要中间体的归纳化学药物原料药制备研究的技术指导原则评价的重点(2)工艺条件的控制例1.温度的影响例2.光照的影响例3.pH的影响美FDA关于原料药制备工艺指导原则对工艺流程图及操作步骤要求操作步骤原料药粗品的分离、纯化(3)申报资料中主要存在的问题手性药物生产工艺申报资料及审评要点(药审中心)合成多肽类药物药学方面的技术要求及审评要点(药审中心)①起始原材料②一般的合成方法a.液相法:b.固相法:c.多肽的修饰:d.多肽的纯化:③反应进程的控制方法④中间体纯度的控制方法生化药物工艺研究中应注意的问题(药审中心)生化药物的制备方法生化药物的分离纯化方法:须注意的几个问题:4.有机溶媒残留量要进行检测第一类溶剂:避免使用第二类溶剂:限制使用(2)需关注的几个问题(3)申报资料中存在的主要问题5.工艺的研究要强调优化与放大强调:中试规模(1)目的、意义(2)中试放大的主要任务:(3)明确工艺优化是一个动态的过程(4)重视中试规模的评价ICH对中试生产规模定义:中国药典2005版附录(征求意见稿)新的技术指导原则:美国FDA关于原料药中试生产的技术指导原则(5)作好工艺数据的积累和分析(6)关注杂质的分析、研究工作(7)申报资料中存在的主要问题(四)结论二.化学药物制剂研究的技术要求主要内容(一)概述(二)处方研究的一般原则及评价要点1.剂型的选择要有依据(1)药物的理化性质和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性与顺应性(4)其他因素:制剂工业化生产的可行性、难易性,生产成本等2.辅料的筛选要优化(1)主药与辅料的相容性要进行研究相容性研究DTA(差示热分析法)DSC(差示扫描量热法)(2)辅料的选用要择优a.要符合药物的作用机制b.要符合剂型的特点和要求c.要研究辅料理化性质对制剂的影响d.要关注可能发生的不安全因素(3)辅料的来源要规范例:蛋黄卵磷脂质量标准的比较(4)辅料的用量要合理例:静脉注射剂使用EDTA-2Na的考虑3.处方的研究考察要全面(三)制剂工艺研究的一般原则及评价要点1.制备工艺的选择(1)剂型的因素片剂的制备工艺胶囊剂的制备工艺(2)药物的理化性质(3)拟达到的质量指标2.工艺参数的确定常见的工艺参数3.工艺的验证(1)工艺研究阶段的验证制剂基本评价项目例:脂质体制备工艺的参数确定及验证(2)放大生产对工艺的验证美FDA关于药物脂质体的技术指导原则(四)药品包装材料(容器)选择的要求内包装选择应考虑的因素:内包装的选择要求(五)申报资料中存在的主要问题三.化学药物原料药结构确证研究的技术要求主要内容(一)结构确证在新药研究中的意义和重要性(二)结构确证研究的一般原则和要求1.结构确证研究的主要对象2.结构确证研究的基本方法3.结构确证研究的主要内容骨架结构例:氟吗西尼构型几何构型:双键、环状化合物,常用顺-反(cis-trans)或Z-E表示例:西尼地平(±)-3-(2-甲氧基乙基)-5-[3-苯基-2(E)-丙烯基]-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸酯例:拉米夫定(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮光学异构:由于分子的不对称性引起,常用D-L或R-S表示。例:那格列奈(-)-N-(反-4-异丙基环基甲酰基)-D-苯丙氨酸例:前列腺素E1(1R,2R,3R)-3-羟基-2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸4.结构确证研究的一般要求①对测试样品和对照样品的要求:②对图谱、数据的要求(三)对不同类别药品结构确证的要求①未在国内外上市销售的原料药②已在